Холина альфосцерат: уникальная молекула для поддержки нервной системы

Холина альфосцерат, также известный как глиатилин, уже более 25 лет применяется в России для лечения расстройств кровообращения головного мозга и имеет подтвержденную доказательную базу как на международном, так и на российском уровне.

Применение холина альфосцерата

Препарат исследован и показал возможность коррекции холинергической недостаточности в следующих случаях:

• Неотложные состояния.
• Поражение головного мозга травматического генеза.
• Острое нарушение мозгового кровообращения.
• Острая циркуляторная недостаточность.
• Коррекция холинергического дефицита на этапе реабилитации.
• Лечение сосудистой патологии головного мозга.
• Терапия заболеваний головного мозга дегенеративного характера, в том числе болезни Альцгеймера.

Показания к использованию

— Психоорганический синдром при дегенеративных и инволюционных процессах в головном мозге, который характеризуется ухудшением памяти, спутанностью сознания, снижением мотивации и инициативности, дезориентацией, а также ухудшением концентрации внимания.

— Отклонения поведения и аффективной составляющей в старческом возрасте, такие как эмоциональная лабильность, снижение интереса, повышенная раздражимость. Также наблюдается старческая псевдомеланхолия.

Механизм действия холина альфосцерата

Он оказывает положительный эффект на когнитивные функции, эмоциональную и поведенческую сферу. Также обладает пробуждающим эффектом, способствуя восстановлению сознания.

Холина альфосцерат: механизм действия и особенности молекулы

Для полного понимания механизма действия необходимо обратиться к механизму работы его молекулы-предшественника — глицерилфосфорилхолина (ГФХ).

Что включает молекула холина альфосцерата

Вещество тщательно исследовано на квантовом уровне и представляет собой три формы: глицерилфосфорилхолин (ГФХ) с двумя формами — гидратная и фосфатная. Фосфатная относится к активным элементам оригинального препарата Глиатилина® (РУ ЛП-003090 от 14.07.2015), а также входит в состав остальных препаратов-дженериков.

Формула холина альфосцерата

Глицерилфосфорилхолин (ГФХ) — соединение с выраженными гидрофильными характеристиками (Log Po/w = –5,15) благодаря наличию 2 гидроксильных OH-групп, легко ионизируемой, полярной фосфорсодержащей группировке и заряженному положительно фрагменту четвертичного азота (соответственно левая, средняя и правая молекулярные части).

Как работает молекула ГФХ?

Пассивная диффузия через липидные мембраны является основным способом всасывания лекарственных препаратов. Молекула глицерилфосфорилхолина (ГФХ), содержащаяся в холине альфосцерате, способна встраиваться в структуру мембраны нейронов благодаря своим уникальным свойствам.

На рисунке “а” представлена молекула фосфатидилхолина, где показан биологически значимый L-стереоизомер, а также тип и центр оптической асимметрии (R). Выраженность ионизации фосфорсодержащей группы может быть различной.

Рисунок “б” иллюстрирует условное изображение фосфолипидов, составляющих липидные мембраны. Зона полярных головок липидов имеет воду и биологические ионы, а непосредственно полярные головки взаимодействуют электростатически, катионными или водородными связями. Между полярными липидными группами могут образовываться сложные водородные мостики.

Рисунок “в” показывает организацию липидного бислоя мембраны клетки, где полярные головки представлены серыми кружками, а липидные алкильные цепочки пребывают в гидрофобном взаимодействии, создавая область, которая препятствует всасыванию в клетку гидрофильных веществ.

Рисунок “г” демонстрирует активный фармакологически L-стереоизомер глицерилфосфорилхолина.

Таким образом, молекула ГФХ обладает способностью взаимодействовать с мембранами нейронов и проникать через них, что является основой для ее действия в холине альфосцерате.

Особенности фосфатной и гидратной форм ГФХ молекулы

Глицерилфосфорилхолин представлен двумя основными формами: фосфатной и гидратной. Они имеют различные свойства и особенности, определяющие их роль в организме.

В гидратной форме (C8H20NO6P ⋅nH2O) глицерилфосфорилхолин связан с несколькими молекулами воды. Он обладает высокой степенью гидратации, обеспечивающей высокую растворимость в воде и способность проникать через биологические мембраны.

Форма фосфатная (C8H20NO6P ⋅H3PO4) представляет молекулярный ГФХ комплекс совместно с фосфатом, выступающим протектором водной гидратной оболочки. Пространственное строение позволяет молекуле глицерилфосфорилхолина быть конформационно гибкой.

Наличие межмолекулярных сообщений с водой или полярными фрагментами фосфолипидов уменьшает конкурентно вероятность формирования внутримолекулярных связей, повышая возможность появления липидоподобных конформаций. На участке полярного участка бислоя гидратная форма молекулы глицерилфосфорилхолина становится идентичной формуле липидов, поэтому может распознаваться этой мембранной частью и накапливаться избирательно в ней.

ГФХ аккумулируется в нейронных мембранах ЦНС

На гидрофобном участке мембраны диссоциация воды становится невыгодной, поддерживается форма моногидрата, частично экранируя заряд фосфорной группировки глицерилфосфорилхолина со знаком минус. Распределение электронной плотности на заряженной положительно группировке четвертичного азота бывает практически неизменным.

Вариант 1. Фосфат, расположенный в правом конце молекулы глицерилфосфорилхолина, находится рядом с заряженным положительно фрагментом четвертичного азота. Это торцевое прилегание фосфата к ГФХ молекуле (классический вариант) обусловлено главным образом электростатическими взаимодействиями между “+” зарядом азота и “-” зарядом фосфата.

Структура обладает стабильностью в гидрофобной среде и подвергается распаду в полярной среде.

Вариант 2. Фосфат прилегает к боковой части молекулы ГФХ. Такое боковое прилегание позволяет глицерилфосфорилхолину вступать в электростатическое с азотом взаимодействие. Отталкивание между приближающимися отрицательно заряженными фосфорными комплексами компенсируется образованием нескольких водородных связей. Фосфатная группа привнесенная взаимодействует с азотсодержащей, фосфорной и OH-группой. Этот комплекс имеет порядка 36 вариантов построения.

Конформационные вращения ГФХ возможны в гидрофобной и полярной средах

Энергия образования комплексов, рассчитанная методами квантовой механики, составляет более 10 ккал/моль

Связывание ГФХ с фосфатом отличается высокой стабильностью и низкой вероятностью автоматического превращения фосфата в гидрат

Комплексы с торцевым и боковым прилеганием фосфата позволяют сохранить внутримолекулярную подвижность глицерилфосфорилхолина

ГФХ молекула способна принимать липидоподобные и свернутые, квазициклические конформации

Образование фосфатного комплекса приводит к изменению электронной плотности взаимодействующих молекул, что почти полностью нейтрализует заряд положительный в области четвертичного азота

Возможность доставки ГФХ через ГЭБ и реализация работы его молекулы

Транспорт ГФХ через ГЭБ

Прохождение действующего вещества через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является ключевым фактором для эффективности терапии. Исследования показали, что глицерилфосфорилхолин способен проникать через ГЭБ, что делает его потенциально эффективным средством для лечения заболеваний центральной нервной системы.

Фосфатная и гидратная формы ГФХ

В России зарегистрированы 3 лекарственных препарата на основе холина альфосцерата. Это Глиатилин®, Церепро и Церетон. Глиатилин® является оригинальным средством и включает фосфатную форму молекулы ГФХ, а Церепро и Церетон имеют гидратную. Обе они обладают своими особенностями и достоинствами.

Чем отличаются препараты холина альфосцерата?

• Глиатилин — это оригинальный препарат, содержащий фосфатную форму молекулы ГФХ. Он прошел полный цикл доклинических и клинических исследований, а также защищен патентом.
• Церепро и Церетон являются аналогами/дженериками, содержащими гидратную форму ГФХ молекулы. Они обладают доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригиналом.

Какие общие черты имеют препараты холина альфосцерата?

• Препараты на основе глицерилфосфорилхолина проникают через гематоэнцефалический барьер.
• При проведении эксперимента на модели циркуляторной гипоксии у мышей не было обнаружено значимых отличий в оценках показателей после введения Глиатилина, Церепро и Церетона.

Преимущества фосфатной формы ГФХ (оригинальный препарат)

Она обладает рядом преимуществ перед гидратной формой. Средство лучше проходит через гидрофобные части липидных мембран, обеспечивает более качественную нейтрализацию полярных характеристик гидрофильных группировок, что способствует более эффективному поступлению в ЦНС. Кроме того, стабильный комплекс ГФХ фосфата затрудняет самопроизвольное превращение в гидратную фосфатной формы.

Клинические исследования

Учеными было установлено, что Глиатилин®, содержащий фосфатную форму ГФХ, наиболее эффективно препятствует формированию очаговой симптоматики у экспериментальных животных после острой церебральной ишемии.